细胞感知氧气变化机制?带你走进诺贝尔

北京时间10月7日下午,2019年诺贝尔生理学或医学奖揭晓。奖项授予了来自美国哈佛医学院Dana-Farber癌症研究所的医学家威廉·凯林(William G. Kaelin Jr.)、英国牛津大学弗朗西斯·克里克研究所(Francis Crick Institute)的医学家彼得·拉特克利夫(Sir. Peter J. Ratcliffe)和美国约翰霍普金斯医学院(Johns Hopkins University School of Medicine)的医学家格雷格·塞门扎(Gregg L. Semenza)。获奖理由:“发现了细胞如何感知和适应氧气变化机制”。

细胞感知氧气变化机制?带你走进诺贝尔

图片来源于诺贝尔奖官网

当人体处于缺氧状态时,促红细胞生成素(Erythropoietin,EPO)就会增加,刺激骨髓生成新的红细胞,而红细胞则会带来氧气。但是,氧气含量减少是如何触发这种反应呢?这就是今年的诺奖得主们想要回答的问题。三位获奖人“发现了一种调节氧气含量下降时细胞如何适应的分子开关”。据介绍,这个“开关”就是一种被称为缺氧诱导因子(Hypoxia-inducible factors,HIF)的蛋白质。他们发现,在正常的氧气条件下HIF会迅速分解,但低氧条件下可以诱导HIF高表达,促进肿瘤血管生成。pVHL是一种肿瘤抑制因子,在氧气充足时,细胞内羟化酶的效率会有所增加,使HIF蛋白获得一个羟基,而VHL能够识别这个羟基,因此可以标记HIF,让它降解。但是氧气不足时,VHL就失去了标记HIF的能力,因此HIF能继续留在细胞内起作用,并促进血管和红细胞的生成。

细胞感知氧气变化机制?带你走进诺贝尔

图片来源于诺贝尔奖官网

HIF异构体有三个,HIF-1、HIF-2和HIF-3,以HIF-1最具代表性。HIF-1由a亚基和β亚基组成的异二聚体。HIF-1在不同疾病中的作用在细菌、病毒和寄生虫等病原体的感染过程中,多伴随HIF-1的活化。在自身免疫病如类风湿关节炎、炎症性肠病、银屑病、多发性和系统性硬化病的发病机制中也有相关作用。

血液

HIF在缺血组织中介导促血管生成。通过参与重建细胞代谢途径来实现对心脏和脑组织的保护。比如生活在平原地区的人上高原以后在低氧环境下容易得高红症(高原红细胞增多症),红细胞、血红蛋白和红细胞容积都会增加,对机体组织器官造成伤害。而高原居民由于适应低氧环境,体内血红蛋白比平原地区的人更低,因此不会有高红症。这就和HIF通路有关。

肿瘤

肿瘤细胞的快速增值导致血液供应不足使肿瘤细胞经常处于低氧环境,所以肿瘤组织中的HIF通常高表达。还有一些非低氧依赖激活HIF的途径,比如在肾癌细胞中VHL的突变,在结肠癌中Wnt通路的突变导致HIF稳定性的提高。研究显示,HIF调节的不同靶基因在多种肿瘤的发生发展过程中都有关键作用。

炎症

发生炎症的时候,局部血管通透性增强,导致更多的免疫细胞到达炎症部位。因为血流减慢,炎症细胞和抗原耗氧量增加导致炎症部位形成局部低氧环境。在关节炎、动脉硬化和自身免疫性疾病患者的相应炎症部位都发现了低氧环境和HIF的激活。

清楚了这个机制,对抗贫血、肿瘤以及很多疾病都非常有用。比如若能通过调控HIF-1通路,促进红细胞的生成,就有望治疗贫血。而干扰HIF-1的降解,则能促进血管生成,治疗循环不良。

另一方面,由于肿瘤的生成离不开新生血管,如果我们能降解HIF-1α或相关蛋白(如HIF-2α),就有望对抗恶性肿瘤。目前,已有类似的疗法进入了早期临床试验阶段。

参考文献:

(一)低氧细胞应激的HIF-1信号通路,王苹苹等人,浙江大学医学院基础医学系

(二)缺氧诱导因子HIF-1在慢性感染中作用机制的研究进展,黄琴等人,华中科技大学同济医学院

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